№ 2. Adrenoretseptorid, nende stimuleerimise ja blokaadi mõjud

Te loete mitmeid artikleid antihüpertensiivsete (antihüpertensiivsete) ravimite kohta. Kui soovid saada teemast terviklikumat pilti, siis alustage algusest peale: ülevaade närvisüsteemi mõjutavatest antihüpertensiivsetest ravimitest.

Adrenoretseptorid on katehhoolamiinide suhtes tundlikud retseptorid. Katehhoolamiinide hulka kuuluvad epinefriin (epinefriin), noradrenaliin ja nende prekursor dopamiin. Nagu eelmisest artiklist tuleb meeles pidada sümpaatilise närvisüsteemi struktuuri kohta, vabaneb neerupealiste veri adrenaliin ja norepinefriin, samuti on nad paljudes sünapsis (rakkude kontaktkohtades, kus edastatakse närvilist põnevust) vahendajaid.

Meie kehas on palju retseptoreid, mis on vastuvõtlikud katehhoolamiinidele. Adrenaliin ja norepinefriin toimivad erinevatel adrenoretseptorite alatüüpidel erinevalt, seega on ka nende katehhoolamiinide mõju veidi erinev. Näiteks noradrenaliin võrreldes adrenaliiniga piirab veresooni rohkem ja põhjustab vererõhu tõusu.

Sünapsi struktuur

Nüüd pöördume adrenoretseptorite tüüpide ja mõjude loendamise poole. See on normaalne füsioloogia käigus oluline, kuid selle imendumine võimaldab teil hõlpsasti ennustada nii adrenergilistele retseptoritele mõjuvate ravimite kasulikke kui ka kõrvaltoimeid.

Lihtsustatud tabel näeb välja selline:

• suurenenud südame löögisagedus
• südame löögisageduse tõus (HR),
• suurenenud juhtivus südamejuhtimissüsteemis, t
• suurenenud erinevate arütmiate risk

• nõrgeneb kokkutõmbe tugevus
• südame löögisageduse vähenemine,
• juhtivuse halvenemine
• arütmia riski vähendamine

1. retseptori stimulante nimetatakse ka mimeetikuteks (kreeka mimētikos - imiteerivad) ja agonistideks (lat. agon - võitlus). Näiteks: adrenomimeetikumid, β agonistid₂-adrenoretseptorid.
2. Retseptorite blokeerijaid nimetatakse antagonistideks (kreeklased. Anti-vastased). Harvem - (.) Litics (kreeka keelest. Lüüs - lahustamine). Näiteks:
   • antikolinergilisi aineid nimetatakse ka antikolinergikuteks,
   • Kaltsiumikanali blokaatoreid nimetatakse kaltsiumi antagonistideks (AH). Ma räägin selle olulise antihüpertensiivsete ravimite rühma kohta eraldi.

Meditsiinis kasutati suurt hulka ravimeid, mis mõjutavad adrenergilisi retseptoreid.

Α-adrenoretseptorite akt:

1. alfa₁-adrenomimeetikumid: ksülometasoliin, nafasoliin, oksümetasoliin kantakse paikselt ninasse nina ja ninakinnisuse raviks, kitsenevad veresooned, on kongestiivne (anti-edematous) toime.
2. alfa₁-adrenergilised blokaatorid: ravimid hüpertensiooni ja uroloogiliste probleemide raviks.
3. alfa₂-adrenomimeetikumid: tsentraalselt toimivad ravimid arteriaalse hüpertensiooni (klofeliin jne) raviks.
4. alfa₂-adrenergilised blokaatorid: yohimbiin (tugevuse stimulaator).

Β-adrenoretseptorite akt:

1. beeta₁-adrenomimeetikumid: dobutamiin, ibopamiin. Need on südame aktiivsuse stimulaatorid ägeda südamepuudulikkuse korral (näiteks südamelihase infarkti korral).
2. β₁-adrenergilised blokaatorid: arteriaalse hüpertensiooni ja kroonilise südamepuudulikkuse ravi.
3. beeta₂-adrenomimeetikumid: salbutamool, fenoterool, terbutaliin, aruterool jne. Kasutatakse bronhide laiendamiseks bronhospasmis ja bronhiaalastma.

Alfa 2 adrenoretseptorid

Tahhükardia, südame väljundi suurenemine ja AV kiirus

Juxtaglomerular neerurakud

Suurenenud reniini sekretsioon

Vasomotoorse keskuse aktiveerimine

Skeleti lihased

Laienemine, vererõhu langus

Lõdvestumine, erutusvõime vähenemine

Er-Langerhani saarte rakud

T E M I M E T I K I

Mõjud

-naha ja limaskestade veresooned (suuremal määral)

-kõhuorganid

-aju ja süda (vähem, sest neid domineerivad B2-retseptorite jagunevad laevad)

See ei ole katehhoolamiin (see sisaldab ainult 1 hüdroksüülrühma aromaatses tuumas). COMTi vähe mõjutatud - rohkem pikk mõju. Eelistab laevade tegevust.

1. Veresoonte kokkutõmbumine.

2. Õpilaste laienemine (aktiveerib a1 retseptorid) radiaalneiirise lihaseid)

3. silmasisese rõhu alandamine (suurendab silmasisese vedeliku väljavoolu).

1. Ägeda hüpotensiooni ravi 0,1-0,5 ml 1% lahust 40 ml 5-40% glükoosi lahuses

2Riniit, konjunktiviit. 0,25% -0,5% lahused

3. Lokaalanesteetikumidega (resorptsiooni vähendamiseks)

4. Südamiku kontroll

õpilaste laienemine (lühem kui atropiin)

5. Avatud nurga glaukoomi ravi.

Presünaptilise a stimuleerimine₂-kesknärvisüsteemi (pidur) adrenoretseptorid.

Need retseptorid, mis stabiliseerivad presünaptilist membraani, vähendavad vahendajate vabanemist

(norepinefriin, dopamiin ja ergastavad aminohapped - glutamiin, asparagiin).

Antihüpertensiivne toime noradrenaliini vabanemise vähenemise tõttu CDC survetoronitesse.

See vähendab keskset sümpaatilist tooni ja suurendab närvisüsteemi närvi.

Lokalisatsioon α₂- retseptoreid ja nende stimuleerivat toimet

Medulla oblongata - sümpaatilise närvisüsteemi tooni langus, vaguse närvi tooni suurenemine.

Ajukoor - sedatsioon, uimasus.

Pankreas- insuliini sekretsiooni pärssimine.

Presünaptiline membraan- vähendada norepinefriini vabanemist sümpaatiliste närvide lõpust. Atsetüülkoliini suurenenud vabanemine parasümpaatiliste närvide lõppudest.

Viimastel aastatel kasutatakse neid ravimeid harva nende halva taluvuse tõttu.

-sedatsioon (uimasus, üldine nõrkus, mälu halvenemine), t

Adrenergiliste blokaatorite klassifitseerimine ja nende mõju isasorganismile

Tänapäeval kasutatakse blokeerijaid laialdaselt erinevates farmakoloogia ja meditsiini valdkondades. Apteegid müüvad erinevaid aineid, mis põhinevad nendel ainetel. Kuid teie enda ohutuse huvides on oluline teada nende toimemehhanismi, klassifikatsiooni ja kõrvaltoimeid.

Mis on adrenoretseptorid

Keha on hästi koordineeritud mehhanism. Seos aju ja perifeersete organite vahel, kudedega on tagatud erisignaalidega. Selliste signaalide edastamine põhineb spetsiaalsetel retseptoritel. Kui retseptor seondub oma ligandiga (teatud ainega, mis tunneb ära selle konkreetse retseptori), annab see täiendava signaaliülekande, mille käigus toimub spetsiifiliste ensüümide aktiveerimine.

Sellise paari (retseptori ligand) näide on katehhoolamiini adrenoretseptorid. Viimased hõlmavad adrenaliini, norepinefriini, dopamiini (nende lähteainet). On olemas mitut tüüpi adrenoretseptoreid, millest igaüks käivitab oma signaaliülekande kaskaadi, mille tulemusena toimuvad meie kehas põhilised ümberkorraldused.

Alfa adrenoretseptorite hulka kuuluvad alfa1 ja alfa2 adrenoretseptorid:

1. Alfa1 adrenoretseptor asub arterioolides, tagab nende spasmi, suurendab survet, vähendab veresoonte läbilaskvust.
2. Alfa 2 adrenoretseptor alandab vererõhku.

Beeta-adrenoretseptorid hõlmavad beeta1, beeta2, beeta3 adrenoretseptoreid:

1. Beeta1 adrenoretseptor suurendab südame löögisagedust (nii nende sagedust kui ka tugevust), suureneb arteriaalne rõhk.
2. Beeta2 adrenoretseptor suurendab veresse siseneva glükoosi kogust.
3. Beeta3 adrenoretseptor asub rasvkoes. Aktiveerimisel tagab see energia tootmise ja soojuse suurenemise.

Alpha1 ja beeta1 adrenoretseptorid seovad norepinefriini. Alfa2 ja beeta2 retseptorid seovad nii norepinefriini kui ka adrenaliini (beeta2 adrenaliin on paremini haaratud adrenoretseptoritest).

Farmatseutilise toime mehhanismid adrenoretseptoritele

Põhimõtteliselt erinevad ravimid on kaks rühma:

• stimulandid (need on adrenomimeetikumid, agonistid);
• blokaatorid (antagonistid, adrenolüütikud, adrenoblokkerid).

Alfa-1 adrenomimeetikumi toime põhineb adrenergiliste retseptorite stimuleerimisel, mille tagajärjel tekivad muutused kehas.

Narkootikumide nimekiri:

Adrenolüütikumide toime põhineb adrenoretseptorite inhibeerimisel. Sel juhul käivitavad adrenoretseptorid diametraalselt vastandlikke muutusi.

Narkootikumide nimekiri:

Seega on adrenolüütilised ja adrenergilised mimeetikumid antagonistlikud ained.

Adrenergilise blokaatori klassifikatsioon

Adrenolüütikumide süstemaatilisust takistab adrenoretseptori tüüp, mida see blokaator inhibeerib. Seega eraldage:

1. Alfa blokaatorid, mis hõlmavad alfa1 ja blokaatoreid alfa2.
2. Beeta-adrenoblokkerid, mis hõlmavad beeta1 blokaatoreid ja beeta2 adrenergilisi blokaatoreid.

Adrenergilised blokaatorid võivad inhibeerida ühte või mitut retseptorit. Näiteks blokeerib pindodooli beeta1 ja beeta2 adrenoretseptorid - selliseid adrenoblokkereid nimetatakse mitteselektiivseteks; Esmolodi aine toimib ainult beeta-1 adrenoretseptorile - sellist adrenolüütilist toimet nimetatakse selektiivseks.

Mitmel beeta-adrenoblokaatoril (atsetobutolool, oksprenolool jt) on beeta-adrenergilistele retseptoritele stimuleeriv toime, nad on sageli ette nähtud bradükardiaga inimestele.

Seda võimet nimetatakse sisemiseks sümpatomiliseks aktiivsuseks (ICA). Seega, veel üks ravimite klassifikatsioon - ICA-ga ilma ICA-ta. Seda terminoloogiat kasutavad peamiselt arstid.

Adrenergiliste blokaatorite toimemehhanismid

Alfa-adrenergiliste blokaatorite peamine tegevus on nende võime suhelda südame ja veresoonte adrenergiliste retseptoritega, “lülita need välja”.

Adrenergilised blokaatorid seonduvad retseptoritega nende ligandide (adrenaliini ja norepinefriini) asemel, kuna need konkureerivad vastasmõjud põhjustavad täiesti vastupidist mõju:

• vähendab veresoonte valendiku läbimõõtu;
• suureneb vererõhk;
• veres läheb rohkem glükoosi.

Praeguseks on mitmesuguseid alfa-adrenoblakaatoril põhinevaid ravimeid, millel on selle ravimirea jaoks nii tavalised farmakoloogilised omadused kui ka väga spetsiifilised.

On ilmne, et erinevatel blokeerijate rühmadel on kehale erinev mõju. Nende tööks on ka mitmeid mehhanisme.

Alfa-blokaatoreid alfa1 ja alfa2 retseptorite suhtes kasutatakse peamiselt vasodilataatoritena. Veresoonte valendiku suurenemine toob kaasa elundi verevarustuse paranemise (tavaliselt on selle rühma ravimid mõeldud neerude ja soolte abistamiseks), rõhk normaliseerub. Venoosse vere kogus ülemisest ja alumisest vena cava-st väheneb (seda indikaatorit nimetatakse veenipöördeks), mis vähendab südame koormust.

Ettevalmistused alfa-adrenergilisteks blokaatoriteks on laialdaselt kasutatud istuvate patsientide ja rasvunud patsientide raviks. Alfa-blokaatorid takistavad refleksi südamelööki.

Siin on mõned olulised mõjud:

• südamelihase mahalaadimine;
• vereringe normaliseerimine;
• õhupuudus;
• kiirendatud insuliini imendumine;
• rõhk langeb kopsu ringluses.

Mitteselektiivsed beetablokaatorid on mõeldud peamiselt südame isheemiatõve vastu võitlemiseks. Need ravimid vähendavad müokardiinfarkti tõenäosust. Võimalus vähendada veres sisalduva reniini kogust, mis on tingitud hüpertensiooniga alfa-adenoblokatorovi kasutamisest.

Selektiivsed beetablokaatorid toetavad südamelihase tööd:

1. Südame löögisageduse normaliseerimine.
2. Edendada antiarütmilist toimet.
3. Neil on antihüpoksiline toime.
4. Isoleerige nekroosi piirkond südameinfarkti ajal.

Beetablokaatorid kirjutatakse sageli füüsilise ja vaimse ülekoormusega inimestele.

Näidustused alfa-blokaatorite kasutamise kohta

On mitmeid põhilisi sümptomeid ja patoloogiaid, mille puhul patsiendile määratakse alfa-blokaatorid:

1. Raynaud'i tõve korral (spasmid tekivad sõrmeotstes, aja jooksul muutuvad sõrmed paistetuks ja tsüaansed; haavandid võivad tekkida).
2. Ägeda peavalu ja migreeniga.
3. Kui neerudes esineb hormonaalselt aktiivne kasvaja (kromafiinirakkudes).
4. Hüpertensiooni raviks.
5. Arteriaalse hüpertensiooni diagnoosimisel.

On ka mitmeid haigusi, mille ravi põhineb adrenergilistel blokaatoritel.

Peamised valdkonnad, kus kasutatakse adrenergilisi blokaatoreid: uroloogia ja kardioloogia.

Adrenergilised blokaatorid kardioloogias

Pöörake tähelepanu! Sageli on segaduses mõisted: hüpertensioon ja hüpertensioon. Hüpertensioon on haigus, mis muutub sageli krooniliseks. Hüpertensiooni korral on teil diagnoositud vererõhu tõus (vererõhk), üldine toon. Suurenenud vererõhk on - hüpertensioon. Seega on hüpertensioon haiguse sümptom, näiteks hüpertensioon. Pideva hüpertensiivse seisundi korral suurendab inimene insuldi või südameinfarkti riski.

Alfa-adenoblokaatorite kasutamine hüpertensioonis on ammu meditsiinipraktikale jõudnud. Hüpertensiooni raviks kasutatakse terasosiini - alfa1 adrenergilist blokaatorit. Kasutatakse selektiivset blokaatorit, kuna selle mõju all suureneb südame löögisagedus vähemal määral.

Alfa-blokaatorite antihüpertensiivse toime peamine element on vasokonstriktorite närviimpulsside blokeerimine. Selle tõttu suureneb veresoonte luumen ja vererõhk normaliseerub.

See on oluline! Antihüpertensiivse ravi korral pidage meeles, et hüpertensioonil on ravi ajal oma lõkse: alfa-adrenergiliste blokaatorite juuresolekul langeb vererõhk ebaühtlaselt. Hüpotooniline toime valitseb püstises asendis, seetõttu võib kehaasendi muutmisel kaotada teadvuse.

Adrenergilisi blokaatoreid kasutatakse ka hüpertensiivse kriisi ja hüpertensiivse südamehaiguse korral. Sellisel juhul on neil samaaegne toime. Nõutav on arstiga konsulteerimine.

See on oluline! Mõned alfa-blokaatorid ei suuda hüpertensiooniga toime tulla, sest nad toimivad peamiselt väikeste veresoonte suhtes (seetõttu kasutatakse neid sagedamini aju- ja perifeerse vereringe haiguste raviks). Beetablokaatoritele iseloomulik antihüpertensiivne toime.

Adrenergilised blokaatorid uroloogias

Adrenolüütikume kasutatakse aktiivselt kõige tavalisema uroloogilise patoloogia - prostatiidi ravis.

Adrenergiliste blokaatorite kasutamine prostatiidis on tingitud nende võimest blokeerida alfa-adrenergilisi retseptoreid eesnäärme ja põie silelihastes. Selliseid ravimeid nagu tamsulosiin ja alfusosiin kasutatakse kroonilise prostatiidi ja eesnäärme adenoomide raviks.

Blokeerijate toime ei piirdu ühe võitlusega prostatiidi vastu. Preparaadid stabiliseerivad uriini voolu, mille tõttu eemaldatakse kehast metaboolsed tooted, patogeensed bakterid. Ravimi täieliku toime saavutamiseks on vaja kahenädalast kursust.

Vastunäidustused

Adrenergiliste blokaatorite kasutamisel on mitmeid vastunäidustusi. Esiteks on patsiendil individuaalne eelsoodumus nende ravimite suhtes. Sinusbloki või sinusõlme sündroomiga.

Kopsuhaiguste (bronhiaalastma, obstruktiivne kopsuhaigus) juures on vastunäidustatud ka adrenergiliste blokaatoritega ravi. Raskete maksahaiguste, haavandite, I tüüpi diabeedi korral.

See ravimirühm on vastunäidustatud raseduse ajal ja rinnaga toitmise ajal.

Blokeerijad võivad põhjustada mitmeid tavalisi kõrvaltoimeid:

• iiveldus;
• minestamine;
• eesistuja probleemidega;
• pearinglus;
• hüpertensioon (asendamise ajal).

Järgmised (individuaalsed) kõrvaltoimed on alfa-1 adrenergilise blokaatori suhtes iseloomulikud:

• vererõhu langus;
• südame löögisageduse tõus;
• nägemise hägustumine;
• jäsemete turse;
• janu;
• valus erektsioon või vastupidi, erutuse ja seksuaalse soovi vähenemine;
• valu selja- ja rinnapiirkonnas.

Alfa-2 retseptori blokaatorid põhjustavad:

• ärevuse tunde tekkimine;
• vähendada urineerimise sagedust.

Lisaks põhjustavad alfa1 ja alfa2 retseptori blokaatorid:

• hüperreaktiivsus, mis põhjustab unetust;
• valu jäsemetes ja südames;
• halb söögiisu.

Adrenoretseptorid

Adrenoretseptorid Alfa-adrenotseptorid

Beeta-adrenoretseptorid

ADR E N O M I M E T I C I

Mõjud

-limaskestade naha veresooned (suuremal määral)

-aju ja süda (vähem, sest neid domineerivad kaks retseptorlahjendavat veresooni)

Mitte-katehhoolamiin (sisaldab ainult 1 hüdroksüülrühma aromaatses tuumas). Vähesed kokkupuude COMTiga - omab pikaajalist mõju. Eelistab laevade tegevust.

2. Õpilaste laienemine (aktiveerib iirise radiaalsete lihaste a1 retseptorid)

3. Madalam silmasisese rõhu langus (silmasisese vedeliku väljavoolu suurenemine).

1. Ägeda hüpotensiooni ravi 0,1-0,5 ml 1% lahust 40 ml 5-40% glükoosi lahuses

2. Riniit, konjunktiviit, 0,25% -0,5% lahused

3. Lokaalanesteetikumidega (resorptsiooni vähendamiseks)

4. Südamiku kontroll

õpilaste laienemine (lühem kui atropiin)

5. Avatud nurga glaukoomi ravi.

Presünaptiliste α2-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine CNS-is (pidur).

Need retseptorid vähendavad presünaptilist membraani stabiliseerides vahendajate vabanemist

(norepinefriin, dopamiin ja ergastavad aminohapped - glutamiin, asparagiin).

Hüpotensiivset toimet põhjustab radonrenaliini eritumise vähenemine SDSC survetoronitele.

See vähendab keskset sümpaatilist tooni ja suurendab närvi närvi närvi.

Α2 retseptori paiknemine ja nende stimulatsiooni mõju

Piklik aju - sümpaatilise närvisüsteemi tooni langus, mis suurendab vaguse närvi tooni.

Laevade poolkera - sedatsioon, uimasus.

Pankreas - insuliini sekretsiooni pärssimine.

Presünaptiline membraan - vähendab norepinefriini vabanemist sümpaatiliste närvide lõpust. Atsetüülkoliini suurenenud eritumine parasümpaatiliste närvide lõpust.

Viimastel aastatel kasutatakse neid preparaate harva, mis on seletatav nende halva tolerantsusega.

-sedatsioon (uimasus, üldine nõrkus, mäluhäired), t

Alfa adrenoretseptorid

Alfa-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine põhjustab:

- soolestiku silelihase lõdvestumine,

- ureterite, soolte sphincters ja põrna kapslite kokkutõmbumine, t

vasokonstriktsioon, soole motoorika inhibeerimine ja laienenud õpilased.

Epinepriinil ja noradrenaliinil on ligikaudu sama alfa-adrenostimuleeriv toime.

Alfa-adrenoretseptorid on jagatud alatüüpide alfa1 ja alfa2. Algselt nimetati postünaptilisi adrenoretseptoreid alfa1-adrenergilisteks retseptoriteks ja sümpaatiliste lõppude presünaptilisi adrenoretseptoreid nimetati alfa2-adrenergilisteks retseptoriteks. Praegu on teada, et alfa2-adrenoretseptorid asuvad postsünaptilistel membraanidel.

Alfa-1 adrenoretseptorite stimuleerimine põhjustab tüüpilisi alfa-adrenergilisi toimeid, kaasa arvatud anumate ahenemine. Selektiivsed alfa1-adrenoretseptorite stimulandid on fenüülefriin ja metoksamiin ning selektiivne inhibiitor on prasosiin.

Stimuleerimine alfa-2-adrenoretseptorite viib presünaptilistel ulatuses norepinefriini vabanemist sümpaatiline lõpud, aga ka paljud teised reaktsioonid - pärssimist atsetüülkoliini vabanemist koliinergilist lõpud lipolüüsi rasvarakkudes pärssimine insuliini sekretsiooni stimuleerimine trombotsüütide agregatsiooni ja vasokonstriktsiooni teatud organite.

Alfa2-adrenoretseptorite selektiivsed stimulaatorid on eelkõige klonidiin ja alfa-metüülnoradrenaliin (mis moodustub in vivo metüüldofoonist). Mõlemal nendel ainetel on hüpotensiivne toime, mis toimib koos vererõhu säilitamise eest vastutavate tüvirakkude alpha-adrenergiliste retseptoritega.

Selektiivne alfa2-adrenoretseptori blokaator on yohimbin.

Alfa-adrenoretseptorite stimuleerimine toob kaasa veresoonte silelihase, bronhide, põie sulgurlihase ja soolestiku silelihaste lõdvestumise. Vaadake vahekaarti. 3.1, sakk. 3.2 ja tabel. 3.3

№ 2. Adrenoretseptorid, nende stimuleerimise ja blokaadi mõjud

Te loete mitmeid artikleid antihüpertensiivsete (antihüpertensiivsete) ravimite kohta. Kui soovid saada teemast terviklikumat pilti, siis alustage algusest peale: ülevaade närvisüsteemi mõjutavatest antihüpertensiivsetest ravimitest.

Adrenoretseptorid on katehhoolamiinide suhtes tundlikud retseptorid. Katehhoolamiinide hulka kuuluvad epinefriin (epinefriin), noradrenaliin ja nende prekursor dopamiin.

Nagu eelmisest artiklist tuleb meeles pidada sümpaatilise närvisüsteemi struktuuri kohta, vabaneb neerupealiste veri adrenaliin ja norepinefriin, samuti on nad paljudes sünapsis (rakkude kontaktkohtades, kus edastatakse närvilist põnevust) vahendajaid.

Meie kehas on palju retseptoreid, mis on vastuvõtlikud katehhoolamiinidele. Adrenaliin ja norepinefriin toimivad erinevatel adrenoretseptorite alatüüpidel erinevalt, seega on ka nende katehhoolamiinide mõju veidi erinev. Näiteks noradrenaliin võrreldes adrenaliiniga piirab veresooni rohkem ja põhjustab vererõhu tõusu.

Sünapsi struktuur

Nüüd pöördume adrenoretseptorite tüüpide ja mõjude loendamise poole. See on normaalne füsioloogia käigus oluline, kuid selle imendumine võimaldab teil hõlpsasti ennustada nii adrenergilistele retseptoritele mõjuvate ravimite kasulikke kui ka kõrvaltoimeid.

Lihtsustatud tabel näeb välja selline:

veresoonte läbilaskvuse vähenemine põletiku ajal

(need retseptorid on "negatiivse tagasiside" mehhanism, mis kaitseb katehhoolamiinidega ülemäärase stimulatsiooni eest)

• suurenenud südame löögisagedus
• südame löögisageduse tõus (HR),
• suurenenud juhtivus südamejuhtimissüsteemis, t
• suurenenud erinevate arütmiate risk

• nõrgeneb kokkutõmbe tugevus
• südame löögisageduse vähenemine,
• juhtivuse halvenemine
• arütmia riski vähendamine

1. retseptori stimulante nimetatakse ka mimeetikuteks (kreeka mimētikos - imiteerivad) ja agonistideks (lat. agon - võitlus). Näiteks: adrenomimeetikumid, β2-adrenoretseptori agonistid.
2. Retseptorite blokeerijaid nimetatakse antagonistideks (kreeklased. Anti-vastased). Harvem - (.) Litics (kreeka keelest. Lüüs - lahustamine). Näiteks:
   • antikolinergilisi aineid nimetatakse ka antikolinergikuteks,
   • Kaltsiumikanali blokaatoreid nimetatakse kaltsiumi antagonistideks (AH). Ma räägin selle olulise antihüpertensiivsete ravimite rühma kohta eraldi.

Meditsiinis kasutati suurt hulka ravimeid, mis mõjutavad adrenergilisi retseptoreid.

Α-adrenoretseptorite akt:

1. alfa1-adrenomimeetikumid: ksülometasoliin, nafasoliin, oksümetasoliin kantakse paikselt nina poole nohu ja ninakinnisuse raviks, kitsenevad veresooned, on kongestiivne (anti-edematous) toime.
2. alfa1-blokaatorid: ravimid hüpertensiooni ja uroloogiliste probleemide raviks.
3. alfa2-adrenomimeetikumid: keskse toimega ravimid arteriaalse hüpertensiooni (klofeliin jne) raviks.
4. alfa2-adrenergilised blokaatorid: yohimbiin (tugevuse stimulaator).

Β-adrenoretseptorite akt:

1. beeta1-adrenomimeetikumid: dobutamiin, ibopamiin. Need on südame aktiivsuse stimulaatorid ägeda südamepuudulikkuse korral (näiteks südamelihase infarkti korral).
2. β1-adrenergilised blokaatorid: hüpertensiooni ja kroonilise südamepuudulikkuse ravi.
3. beeta2-adrenomimeetikumid: salbutamool, fenoterool, terbutaliin, aruterool jne. Bronhospasmi ja bronhiaalastma puhul kasutatakse bronhitorude laiendamiseks.

Kas materjal oli kasulik? Lingi jagamine:

Alfa 2 adrenoretseptorid

Alfa-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine põhjustab:

- soolestiku silelihase lõdvestumine,

- ureterite, soolte sphincters ja põrna kapslite kokkutõmbumine, t

vasokonstriktsioon, soole motoorika inhibeerimine ja laienenud õpilased.

Epinepriinil ja noradrenaliinil on ligikaudu sama alfa-adrenostimuleeriv toime.

Alfa-adrenoretseptorid on jagatud alatüüpide alfa1 ja alfa2. Algselt nimetati postünaptilisi adrenoretseptoreid alfa1-adrenergilisteks retseptoriteks ja sümpaatiliste lõppude presünaptilisi adrenoretseptoreid nimetati alfa2-adrenergilisteks retseptoriteks. Praegu on teada, et alfa2-adrenoretseptorid asuvad postsünaptilistel membraanidel.

Alfa-1 adrenoretseptorite stimuleerimine põhjustab tüüpilisi alfa-adrenergilisi toimeid, kaasa arvatud anumate ahenemine. Selektiivsed alfa1-adrenoretseptorite stimulandid on fenüülefriin ja metoksamiin ning selektiivne inhibiitor on prasosiin.

Stimuleerimine alfa-2-adrenoretseptorite viib presünaptilistel ulatuses norepinefriini vabanemist sümpaatiline lõpud, aga ka paljud teised reaktsioonid - pärssimist atsetüülkoliini vabanemist koliinergilist lõpud lipolüüsi rasvarakkudes pärssimine insuliini sekretsiooni stimuleerimine trombotsüütide agregatsiooni ja vasokonstriktsiooni teatud organite.

Alfa2-adrenoretseptorite selektiivsed stimulaatorid on eelkõige klonidiin ja alfa-metüülnoradrenaliin (mis moodustub in vivo metüüldofoonist). Mõlemal nendel ainetel on hüpotensiivne toime, mis toimib koos vererõhu säilitamise eest vastutavate tüvirakkude alpha-adrenergiliste retseptoritega.

Selektiivne alfa2-adrenoretseptori blokaator on yohimbin.

Alfa-adrenoretseptorite stimuleerimine toob kaasa veresoonte silelihase, bronhide, põie sulgurlihase ja soolestiku silelihaste lõdvestumise. Vaadake vahekaarti. 3.1, sakk. 3.2 ja tabel. 3.3

№ 2. Adrenoretseptorid, nende stimuleerimise ja blokaadi mõjud

Te loete mitmeid artikleid antihüpertensiivsete (antihüpertensiivsete) ravimite kohta. Kui soovid saada teemast terviklikumat pilti, siis alustage algusest peale: ülevaade närvisüsteemi mõjutavatest antihüpertensiivsetest ravimitest.

Adrenoretseptorid on katehhoolamiinide suhtes tundlikud retseptorid. Katehhoolamiinide hulka kuuluvad epinefriin (epinefriin), noradrenaliin ja nende prekursor dopamiin.

Nagu eelmisest artiklist tuleb meeles pidada sümpaatilise närvisüsteemi struktuuri kohta, vabaneb neerupealiste veri adrenaliin ja norepinefriin, samuti on nad paljudes sünapsis (rakkude kontaktkohtades, kus edastatakse närvilist põnevust) vahendajaid.

Meie kehas on palju retseptoreid, mis on vastuvõtlikud katehhoolamiinidele. Adrenaliin ja norepinefriin toimivad erinevatel adrenoretseptorite alatüüpidel erinevalt, seega on ka nende katehhoolamiinide mõju veidi erinev. Näiteks noradrenaliin võrreldes adrenaliiniga piirab veresooni rohkem ja põhjustab vererõhu tõusu.

Sünapsi struktuur

Nüüd pöördume adrenoretseptorite tüüpide ja mõjude loendamise poole. See on normaalne füsioloogia käigus oluline, kuid selle imendumine võimaldab teil hõlpsasti ennustada nii adrenergilistele retseptoritele mõjuvate ravimite kasulikke kui ka kõrvaltoimeid.

Lihtsustatud tabel näeb välja selline:

veresoonte läbilaskvuse vähenemine põletiku ajal

(need retseptorid on "negatiivse tagasiside" mehhanism, mis kaitseb katehhoolamiinidega ülemäärase stimulatsiooni eest)

• suurenenud südame löögisagedus
• südame löögisageduse tõus (HR),
• suurenenud juhtivus südamejuhtimissüsteemis, t
• suurenenud erinevate arütmiate risk

• nõrgeneb kokkutõmbe tugevus
• südame löögisageduse vähenemine,
• juhtivuse halvenemine
• arütmia riski vähendamine

1. retseptori stimulante nimetatakse ka mimeetikuteks (kreeka mimētikos - imiteerivad) ja agonistideks (lat. agon - võitlus). Näiteks: adrenomimeetikumid, β2-adrenoretseptori agonistid.
2. Retseptorite blokeerijaid nimetatakse antagonistideks (kreeklased. Anti-vastased). Harvem - (.) Litics (kreeka keelest. Lüüs - lahustamine). Näiteks:
   • antikolinergilisi aineid nimetatakse ka antikolinergikuteks,
   • Kaltsiumikanali blokaatoreid nimetatakse kaltsiumi antagonistideks (AH). Ma räägin selle olulise antihüpertensiivsete ravimite rühma kohta eraldi.

Meditsiinis kasutati suurt hulka ravimeid, mis mõjutavad adrenergilisi retseptoreid.

Α-adrenoretseptorite akt:

1. alfa1-adrenomimeetikumid: ksülometasoliin, nafasoliin, oksümetasoliin kantakse paikselt nina poole nohu ja ninakinnisuse raviks, kitsenevad veresooned, on kongestiivne (anti-edematous) toime.
2. alfa1-blokaatorid: ravimid hüpertensiooni ja uroloogiliste probleemide raviks.
3. alfa2-adrenomimeetikumid: keskse toimega ravimid arteriaalse hüpertensiooni (klofeliin jne) raviks.
4. alfa2-adrenergilised blokaatorid: yohimbiin (tugevuse stimulaator).

Β-adrenoretseptorite akt:

1. beeta1-adrenomimeetikumid: dobutamiin, ibopamiin. Need on südame aktiivsuse stimulaatorid ägeda südamepuudulikkuse korral (näiteks südamelihase infarkti korral).
2. β1-adrenergilised blokaatorid: hüpertensiooni ja kroonilise südamepuudulikkuse ravi.
3. beeta2-adrenomimeetikumid: salbutamool, fenoterool, terbutaliin, aruterool jne. Bronhospasmi ja bronhiaalastma puhul kasutatakse bronhitorude laiendamiseks.

Adrenergilised retseptorid ja sünapsid

Sisu

Transfer adrenergilise mõjutusi abil katehhoolamiinide, sisaldades: 1) vahendaja Kõige sümpaatiline postganglionic kiud ja mõningase keskse neuronite norepinefriini, 2) peamiseks vahendajaks ekstrapüramidaalses süsteemi, samuti mõned mesokortikaalne ja mesolimbilisele rajale imetajatel dopamiini, 3) peamine hormooni neerupealise säsi adrenaliin.

Viimastel aastatel on katehhoolamiinidele ja lähedastele ühenditele pühendatud tohutu hulk töid. Selle põhjuseks on eelkõige asjaolu, et kliinilise praktika puhul on äärmiselt olulised endogeensete katehhoolamiinide ja mitmete hüpertensiooni, psüühikahäirete jms raviks kasutatavate ravimite koostoimed, mida käsitletakse üksikasjalikult järgmistes peatükkides. Siin uurime adrenergilise ülekande füsioloogiat, biokeemiat ja farmakoloogiat.

Katehhoolamiinide süntees, ladustamine, vabastamine ja inaktiveerimine

Süntees Eelduseks adrenaliini sünteesist türosiinist ja selle sünteesi etappide järjestusest (joonis 6.3) esines esmalt Blashko poolt 1939. aastal. Sellest ajast alates on kõik asjakohased ensüümid identifitseeritud, iseloomustatud ja kloonitud (Nagatsu, 1991). On oluline, et kõik need ensüümid ei omaks absoluutset spetsiifilisust ning seetõttu võivad teised endogeensed ained ja ravimid siseneda nende poolt katalüüsitud reaktsioonidesse. Seega võib aromaatne L-aminohappe dekarboksülaas (DOPA-dekarboksülaas) katalüüsida mitte ainult DOPA konversiooni dopamiiniks, vaid ka 5-hüdroksütrüptofaani serotoniiniks (5-hüdroksütrüptamiin) ja metüüldofooniks - a-metüüldopamiiniks; dopamiin-β-monooksügenaasi (dopamiin-β-hüdroksülaasi) toimel transformeerub viimane vale vahendajaks - a-metüülradarenaliiniks.

Katehhoolamiini sünteesi piirav reaktsioon on türosiini hüdroksüülimine (Zigmond et al., 1989). Seda reaktsiooni katalüseeriv ensüüm türosiinhüdroksülaas (türosiin-3-monooksügenaas) aktiveeritakse adrenergiliste neuronite või neerupealiste vererakkude stimuleerimise teel. See ensüüm toimib valgu kinaasi A (cAMP-sõltuva), Ca2 + -modod-sõltuva proteiinkinaasi ja proteiinkinaasi C lahutamisena. Arvatakse, et selle fosforüülimine proteiinkinaaside toimel viib selle aktiivsuse suurenemiseni (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992;. See on oluline mehhanism katehhoolamiinide sünteesi suurendamiseks sümpaatiliste närvide suurenenud aktiivsusega. Lisaks kaasneb nende närvide ärritusega türosiinhüdroksülaasi geeni ekspressiooni viivitatud suurenemine. On tõendeid selle kohta, et see suurenemine võib olla tingitud muutustest erinevatel tasanditel - transkriptsioon, RNA töötlemine, RNA stabiilsuse reguleerimine, translatsioon ja ensüümi stabiilsus (Kumer ja Vrana, 1996). Nende mõjude bioloogiline tähendus seisneb selles, et katehhoolamiinide suurenenud vabanemisega säilitatakse nende tase närvilõpmetes (või neerupealiste vererakkudes). Lisaks võib katehhoolamiinidega türosiini hüdroksülaasi aktiivsust allosteerilise modifikatsiooni mehhanismi abil pärssida; seega toimib siin negatiivne tagasiside. Kirjeldatud on türosiini hüdroksülaasi geeni mutatsioone inimestel (Wevers et al., 1999).

Joonise fig. 6.3. Katehhoolamiinide süntees. Noolest paremal on ensüümid (kaldkirjas) ja kofaktorid. Viimane etapp (adrenaliini moodustumine) toimub ainult neerupealiste näärmete ja aju tüvi mõnede adrenaliini sisaldavate neuronite kohta.

Meie teadmised katehhoolamiinide sünteesi, ladustamise ja vabanemise protsesside rakkude mehhanismide ja lokaliseerumise kohta põhinevad sümpaatilise innervatsiooni ja neerupealise medulla elundite uurimisel. Sümpaatilise inervatsiooniga elundite puhul paikneb peaaegu kõik nendes sisalduvad noradrenaliinid närvikiududesse - mõne päeva jooksul pärast sümpaatiliste närvide transleerimist on selle varud täielikult ammendatud. Neerupealise rakkude rakkudes on katehhoolamiinid olemas niinimetatud kromafiin graanulites (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Need on vesiikulid, mis sisaldavad mitte ainult katehhoolamiine väga suurtes kontsentratsioonides (umbes 21% kuivaine massist), vaid ka askorbiinhapet, ATP-d ja mitmeid valke - kromograniine, dopamiini β-monooksügenaasi, enkefaliini, Y-neuropeptiidi ja teisi. Huvitav on, et kromograniini A, vasostatiin-1 N-terminaalsel fragmendil on antibakteriaalsed ja seenevastased omadused (Lugardon et al., 2000). Sümpaatiliste närvide lõppedes leiti kahte tüüpi vesiikulid: suured elektrontihedused, mis vastavad kromafiini graanulitele, ja väikesed elektrontihedad, mis sisaldasid membraaniga seotud noradrenaliini, ATP-d ja dopamiini-β-monooksügenaasi.

Katehhoolamiinide sünteesi, ladustamise, vabanemise ja inaktiveerimise peamised mehhanismid on toodud joonisel fig. 6.4. Adrenergilistes neuronites moodustuvad noradrenaliini sünteesi eest vastutavad ensüümid kehas ja need kantakse aksonite kaudu lõpudesse. Türosiini hüdroksüülimine koos DOPA moodustumisega ja DOPA dekarboksüülimine dopamiini moodustumisega (joonis 6.3) esineb tsütoplasmas. Seejärel transporditakse umbes pool moodustunud dopamiinist aktiivse transportimisega dopamiin-β-monooksügenaasi sisaldavatesse vesiikulitesse ja siin muundatakse dopamiin noradrenaliiniks. Ülejäänud dopamiin läbib esimese deaminatsiooni (moodustades 3,4-dihüdroksüfenüüläädikhappe) ja seejärel O-metüülimise (homovaniilhappe moodustamisega). Neerupealiste mullal on 2 tüüpi katehhoolamiini sisaldavaid rakke: noradrenaliini ja adrenaliini. Viimases on ensüüm fenüületanoolamiin-N-metüültransferaas. Nendes rakkudes väljub noradrenaliin kromafiini graanulitest tsütoplasmasse (ilmselt difusiooni teel) ja see ensüüm metüleerub adrenaliiniks. Viimane lisatakse uuesti graanulitesse ja säilitatakse neis kuni vabastamiseni. Täiskasvanutel moodustab adrenaliin üle 80% kõigist neerupealiste katekolamiinidest; ülejäänud 20% on valdavalt norepinefriin (von Euler, 1972).

Joonise fig. 6.4. Katehhoolamiinide sünteesi, ladustamise, vabastamise ja inaktiveerimise peamised mehhanismid. Sümpaatilise lõpu skemaatiline esitus. Türosiin kantakse aktiivse transportimisega aksoplasmale (A), kus see muundatakse tsütoplasmaatiliste ensüümide toimel DOPA-ks ja seejärel dopamiiniks (B). Viimane siseneb vesiikulitesse, kus see muutub norepinefriiniks (B). Toimimispotentsiaal põhjustab sisenemist Ca2 + lõpetamisse (pole näidatud), mis viib vesiikulite liitumiseni presünaptilise membraaniga ja noradrenaliini (H) vabanemisega. Viimane aktiveerib postsünaptilise raku (D) α- ja β-adrenoretseptorid ja siseneb osaliselt (extraneuroni haarde); sel juhul on see ilmselt inaktiveeritud, transformeerides COMT toimel normetanfriiniks. Norepinefriini inaktiveerimise peamine mehhanism on selle tagasihaarde kasutamine presünaptilise terminatsiooni (E) või neuronaalse omastamise kaudu. Sünaptilises lõhes vabanenud norepinefriin võib samuti mõjutada presünaptilisi α2-adrenoretseptoreid (F), pärssides oma vabastamist (punktiirjoon). Adrenergilises otsas võib esineda teisi mediaatoreid (näiteks peptiide ja ATP-d) - samades vesiikulites nagu norepinefriin või üksikutes vesiikulites. AR - adrenoretseptor, JAH - dopamiin, ON - noradrenaliin, NM - normetanfriin, P-peptiid

Peamine adrenaliini sünteesi kiirust reguleeriv tegur (ja sellest tulenevalt neerupealise mulla sekretoorne reserv) on neerupealise koore poolt toodetud glükokortikoidid. Need neerupealiste portaalisüsteemi kaudu toimuvad hormoonid jõuavad suure kontsentratsiooniga otse kromafiinirakkude rakkudesse ja indutseerivad neis fenüületanoolamiin-N-metüültransferaasi sünteesi (joonis 6.3). Glükokortikoidide toimel suureneb ka aktiivsus türosiini hüdroksülaasi ja dopamiini β-monooksügenaasi veres (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Seetõttu põhjustab piisavalt pikaajaline stress, mis põhjustab ACTH sekretsiooni suurenemist, hormoonide ja kortikaalsete (peamiselt kortisooli) ja neerupealiste mulla sünteesi suurenemist.

See mehhanism toimib ainult nendel imetajatel (sealhulgas inimestel), kus kromafiini kandjarakud on täielikult ümbritsetud ajukoorega. Näiteks on kromafiin ja steroidide sekreteerivad rakud eraldi, sõltumatutes näärmetes ja adrenaliin sellest ei eritu. Samal ajal leiti fenüületanoolamiin-N-metüültransferaas imetajatel mitte ainult neerupealistes, vaid ka paljudes teistes elundites (aju, süda, kopsud), st adrenaliini mittesisaldav süntees on võimalik (Kennedy et al., 1993).

Noradrenaliini varusid adrenergiliste kiudude otstes täiendatakse mitte ainult selle sünteesi, vaid ka vabanenud norepinefriini tagasihaarde tõttu. Enamikus elundites tagatakse norepinefriini katkestamine just tagasihaarde. Veresoontes ja teistes kudedes, kus adrenergilise sünapsi sünaptilised lõhed on üsna suured, ei ole noradrenaliini tagasihaarde roll nii suur - oluline osa sellest inaktiveeritakse extraneuroni püüdmise teel (vt allpool), ensümaatiline lõhustamine ja difusioon. Ja norepinefriini tagasihaardumine adrenergilistesse lõpudesse ja selle sisenemine sünaptilistesse rakkudesse aksoplasmast, on vastuolus selle vahendaja kontsentratsioonigradientiga ja seetõttu viiakse need läbi kahe aktiivse transpordisüsteemi abil, kaasa arvatud sobivad vektorid. Ladustamine Kuna katehhoolamiine hoitakse vesiikulites, võib nende vabanemist kontrollida üsna täpselt; lisaks ei puutu nad tsütoplasmaatiliste ensüümidega kokku ja ei leki keskkonda. Biogeenseid monoamiini transpordisüsteeme on hästi uuritud (Schuldiner, 1994). Katehhoolamiinide ja ATP kogumine eraldatud kromafiini graanulitega näib olevat tingitud H + -ATPaasi poolt loodud pH ja potentsiaalsetest gradientidest. Ühe monoamiini molekuli ülekandmisel mullidesse kaasneb kahe prootoni emissioon (Browstein ja Hoffman, 1994). Monoamiini transport on suhteliselt valimatu. Näiteks on sama süsteem võimeline taluma dopamiini, norepinefriini, adrenaliini, serotoniini ja meta-1 '1-bensüülguanidiini, ainet, mida kasutatakse kasvaja isotoop-diagnoosimiseks chromaffin feochromocytoma rakkudest (Schuldiner, 1994). Reserpiin pärsib amiinide vesikulaarset transporti; selle aine toimel sümpaatilistes lõikudes ja ajus on katehhoolamiinide varud ammendunud. Molekulaarsed kloonimismeetodid on avastanud mitmeid vesikulaarsete transpordisüsteemidega seotud cDNA-sid. Nad näitasid avatud lugemisraame, mis viitavad 12 transmembraanse domeeniga valkude kodeerimisele. Need valgud peavad olema homoloogsed teiste transpordi valkudega, näiteks kandjate valkudega, mis vahendavad bakteriaalset resistentsust ravimite suhtes (Schuldiner, 1994). Muutused nende valkude ekspressioonis võivad mängida olulist rolli sünaptilise ülekande reguleerimisel (Varoqui ja Erickson, 1997).

Katekolamiinid (näiteks norepinefriin), mis on toodud loomade veres, akumuleeruvad kiiresti organites, millel on rohkelt sümpaatilist inervatsiooni, eriti südames ja põrnas. Sellisel juhul leidub märgistatud katekolamiine sümpaatilistes lõppedes; desümpaatilised elundid ei kogune katehhoolamiine (vt Browstein ja Hoffman, 1994). Need ja teised andmed viitavad katehhoolamiini transpordisüsteemide esinemisele sümpaatiliste neuronite membraanis. Selgus, et see süsteem sõltub Na + -st ja seda blokeerivad selektiivselt mõned ravimid, sealhulgas kokaiin ja tritsüklilised antidepressandid, nagu imipramiin. Sellel on kõrge afiinsus norepinefriini suhtes ja mõnevõrra vähem adrenaliini suhtes. Sünteetiline beeta-adrenostimulyator isoprenaliin, see süsteem ei talu. Katehhoolamiinide neuronaalset hõivamist nimetati ka 1. tüüpi krambiks (Iversen, 1975). Valgu puhastamine ja molekulaarne kloonimine on tuvastanud mitmeid väga spetsiifilisi vahendajate kandjaid, eriti dopamiini, norepinefriini, serotoniini ja mitmete aminohapete kõrge afiinsusega kandjaid (Amara ja Kuhar, 1993; Brownstein ja Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Kõik nad kuuluvad ulatuslikku valkude perekonda, mille üldised tunnused hõlmavad näiteks 12 transmembraanset domeeni. Ilmselt on membraanikandjate spetsiifilisus kõrgem kui vesikulaarsed. Lisaks on need kandjad kasutuskohad selliste ainete nagu kokaiin (dopamiini transporter) ja fluoksetiini (serotoniini transporter) puhul.

Niinimetatud kaudsed sümpatomimeetikumid (näiteks efedriin ja türamiin) avaldavad oma mõju kaudselt, põhjustades norepinefriini vabanemist sümpaatilistest lõpudest. Seega on nende ravimite määramisel aktiivne põhimõte ise norepinefriin. Kaudsete sümpatomimeetikumide toimemehhanismid on keerulised. Kõik need on seotud vektoritega, mis pakuvad katehhoolamiinide neuronaalset arestimist, ja nendega kaasneb aksoplasm; samal ajal liigub kandja membraani sisepinnale ja muutub seeläbi ligipääsetavaks noradrenaliinile (vahetus hõlbustab difusiooni). Lisaks põhjustavad need ravimid norepinefriini vabanemist vesiikulitest, konkureerides nendega vesikulaarsete transpordisüsteemide eest. Reserpiin, mis põhjustab norepinefriini ammendumist vesiikulites, blokeerib ka vesikulaarse transpordi, kuid erinevalt kaudsetest sümpatomimeetikumidest siseneb see lõpuni lihtsa difusiooni teel (Bonish ja Trendelenburg, 1988).

Kaudse sümpatomimeetikumide nimetamisega täheldati sageli sõltuvust (tahhüfülaksia, desensibiliseerimine). Seega, kui te võtate türamiini uuesti, väheneb selle efektiivsus üsna kiiresti. Vastupidi, noradrenaliini korduvale manustamisele ei kaasne efektiivsuse vähenemine. Lisaks kõrvaldatakse sõltuvus türamiinist. Nende nähtuste kohta pole lõplikku selgitust, kuigi mõned hüpoteesid on väljendatud. Üks neist on see, et kaudse sümpatomimeetikumiga asendatud noradrenaliini fraktsioon on väike, võrreldes selle vahendaja koguvarudega adrenergilistes lõppedes. Eeldatakse, et see fraktsioon vastab membraani lähedal paiknevatele mullidele ja neilt pärineb noradrenaliin vähem aktiivse kaudse sümpatomimeetikumiga. Olgu see, et kaudsed sümpatomimeetikumid ei põhjusta dopamiin-β-monooksügenaasi lõppu väljapääsu ja võivad toimida kaltsiumivabas keskkonnas - seega ei ole nende toime seotud eksotsütoosiga.

Samuti on olemas neuronaalse katehhoolamiini püüdmise süsteem (2. tüüpi krambid), millel on madal afiinsus norepinefriini suhtes, veidi suurem afiinsus adrenaliini suhtes ja isegi suurem afiinsus isoprenaliini suhtes. See süsteem on laialt levinud: seda leidub gliaal-, maksa-, müokardi- ja teiste rakkudes. Imipramiin ja kokaiin ei blokeeri ekstranuraalset krampi. Häirimatute neuronite omastamise tingimustes on selle roll ilmselt väike (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). See on tõenäoliselt olulisem vere katehhoolamiinide eemaldamiseks kui närvilõpude poolt vabanevate katehhoolamiinide inaktiveerimiseks.

Vabastage. Sündmuste järjestus, milles adrenaliin vabaneb adrenergilistest lõpudest närviimpulsi toimel, ei ole täiesti selge. Neerupealiste medulla puhul on trigeriteguriks preganglionsete kiudude poolt vabanenud atsetüülkoliini mõju kromafiinirakkude N-kolinergilistele retseptoritele. Sellisel juhul toimub kohalik depolarisatsioon, Ca2 siseneb rakku ja kromafiin graanulite (adrenaliin, ATP, mõned neuropeptiidid ja nende prekursorid, kromograniinid, dopamiin-β-monooksügenaas) sisu eksonitoosiga. Adrenergilistes lõppedes on Ca2 + sisenemisel pinge-sõltuvate kaltsiumikanalite kaudu oluline roll ka presünaptilise membraani depolarisatsiooni konjugeerimisel (toimepotentsiaal) ja norepinefriini vabanemisel. Kaltsiumikanali N-tüüpi blokaad põhjustab AN-s vähenemist - ilmselt tänu norepinefriini vabanemise pärssimisele (Bowersox et al., 1992). Kaltsiumi poolt käivitatud eksotsütoosi mehhanismid hõlmavad väga konserveerunud valke, mis tagavad vesiikulite kinnitumise rakumembraanile ja nende degranulatsiooni (Aunis, 1998). Sümpaatilise tooni suurenemisega kaasneb dopamiin-β-monooksügenaasi ja kromograniini kontsentratsiooni suurenemine veres. See viitab sellele, et vesiikulite eksotsütoos on seotud norepinefriini vabanemisega sümpaatiliste närvide stimuleerimise ajal.

Kui norepinefriini sünteesi ja tagasihaardet ei häirita, ei põhjusta isegi sümpaatiliste närvide pikaajaline stimulatsioon selle neurotransmitteri reservide ammendumist. Kui noradrenaliini vabanemise vajadus suureneb, siis jõustuvad regulatiivsed mehhanismid. mis on suunatud eelkõige türosiini hüdroksülaasi ja dopamiini β-monooksügenaasi aktiveerimisele (vt eespool).

Inaktiveerimine Norepinefriini ja adrenaliini lõpetamine on tingitud: 1) tagasihaardestumine närvilõpmetest, 2) difusioon sünaptilisest lõhest ja täiendavast neuronaalsest haardest, 3) ensümaatiline lõhustamine. Viimane on tingitud kahest peamisest ensüümist - MAO ja KOMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Lisaks hävivad sulfotransferaasid katekolamiinid (Dooley, 1998). Samal ajal on ensümaatilise lõhustamise roll adrenergilise sünapsi puhul palju väiksem kui kolinergilises süsteemis ja tagurpidi krambihoog on esimene koht katehhoolamiinide inaktiveerimisel. See on ilmne näiteks asjaolust, et katehhoolamiini tagasihaarde blokeerijad (kokaiin, imipramiin) suurendavad märkimisväärselt norepinefriini ja MAO ja COMT inhibiitorite toimet ainult väga nõrgalt. MAO mängib rolli noropinefriini hävitamisel, mis on haaratud aksoplasmast. COMT (eriti maksas) on endogeensete ja eksogeensete katehhoolamiinide inaktiveerimiseks hädavajalik.

MAO ja COMT on laialt levinud kogu kehas, sealhulgas ajus. Nende kontsentratsioon on suurim maksas ja neerudes. Samas ei ole COMT peaaegu adrenergilistes neuronites. Need kaks ensüümi erinevad ka intratsellulaarse lokaliseerimise poolest: MAO on seotud peamiselt välise mitokondriaalse membraaniga (kaasa arvatud adrenergilistes otsades) ja COMT paikneb tsütoplasmas. Kõigist neist teguritest sõltub see sellest, millisel viisil lagunevad katehhoolamiinid erinevates tingimustes, samuti mitmete ravimite toimemehhanismidest. On kindlaks tehtud kaks MAO isoensüümi (MAO A ja MAO B) ning nende suhe erinevates kesknärvisüsteemi neuronites ja erinevates organites on väga erinev. Nende kahe isoensüümi selektiivsed inhibiitorid (ptk 19). Pöördumatu MAO A inhibiitorid suurendavad türamiini biosaadavust mitmes toidus; Kuna türamiin suurendab norepinefriini vabanemist sümpaatilistest lõpudest, võib nende ravimite kombinatsioon türamiini sisaldavate ravimitega põhjustada hüpertensiivset kriisi. Selektiivsed MAO B inhibiitorid (näiteks selegiliin) ja pöörduvad selektiivsed MAO A inhibiitorid (näiteks moklobemiid) põhjustavad seda komplitseerimist vähem tõenäoliselt (Volz ja Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO inhibiitoreid kasutatakse Parkinsoni tõve ja depressiooni raviks (peatükk 19 ja 22).

Enamik veresse sisenevast adrenaliinist ja norepinefriinist - kas neerupealiste või adrenergiliste otsade kaudu - on metüülfenüül- ja normetanfriini metüülitud (vt joonis 6.5). Norepinefriini, mis vabaneb teatud ravimite (näiteks reserpiini) toimel vesikestest aksoplasmasse, puhastatakse esmalt MAO toimel 3,4-hüdroksüalumiiniumdehüüdiks; viimast redutseeritakse aldehüüdi reduktaasiga 3,4-dihüdroksüfenüületüleenglükooliks või oksüdeeritakse aldehüüddehüdrogenaasiga 3,4-dihüdroksimidiinhappeks. Katehhoolamiinide peamine metaboliit uriiniga eritub 3-metoksü-4-hüdroksüimidiinhappega, mida nimetatakse sageli (kuigi mitte täpselt) vanillyli mandlihappeks. Vastav dopamiini metaboliit, mis ei sisalda hüdroksüülrühma külgahelas, on homovanüülhape. Katehhoolamiinide muud metaboolsed reaktsioonid on toodud joonisel fig. 6.5. Katehhoolamiinide ja nende metaboliitide kontsentratsiooni mõõtmine veres ja uriinis on oluline meetod feokromotsütoomi (katehhoolamiini erituva kasvaja) diagnoosimiseks.

MAO inhibiitorid (näiteks pargyliin ja nialamiid) võivad põhjustada norepinefriini, dopamiini ja serotoniini kontsentratsiooni suurenemist ajus ja teistes organites, mida väljendavad erinevad füsioloogilised mõjud. COMT aktiivsuse pärssimisega ei kaasne erilisi reaktsioone. Samal ajal oli COMT inhibiitor entakapoon Parkinsoni tõve korral üsna efektiivne (Chong ja Mersfelder, 2000; vt ka ptk 22).

Joonise fig. 6.5. Katehhoolamiinide metabolism. Mõlemad MAO ja COMT osalevad katehhoolamiinide inaktiveerimisel, kuid nende toimete järjestus võib varieeruda. Esimesel juhul algab katehhoolamiini ainevahetus oksüdatiivse deaminatsiooniga MAO toimel; Samal ajal muundatakse adrenaliin ja noradrenaliin kõigepealt 3,4-hüdroksümetaldehüüdiks, mis seejärel redutseeritakse 3,4-dihüdroksüfenüületüleenglükooliks või oksüdeeritakse 3,4-dihüdroksimidiinhappeks. Teise tee esimene reaktsioon on nende COMT metüülimine vastavalt metanepriinile ja normetanfriinile. Seejärel toimib teine ​​ensüüm (esimesel juhul COMT, teises, MAO) ja peamised metaboliidid, mis erituvad uriiniga, moodustuvad: 3-metak-4-hüdroksüfenüületüleenglükool ja 3-metoksü-4-hüdroksümetüül (vanilüülmindal) hape. Vaba 3-märgis-C-4-hüdroksüfenüületüleenglükool muudetakse põhiliselt vanilüülamündiinhappeks. 3,4-dihüdroksüfenüületüleenglükooli ja teatud määral O-metüülitud amiine ja katehhoolamiine võib konjugeerida sulfaatide või glükuroniididega. Axelrod, 1966 ja teised.

Katehhoolamiinide ja teiste adrenergiliste ainete hämmastavates erinevustes liikumiseks on vaja teada adrenoretseptorite klassifikatsiooni ja omadusi. Nende omaduste ja biokeemiliste ja füsioloogiliste protsesside selgitamine, mida mõjutavad erinevate adrenoretseptorite aktiveerimine, aitasid mõista erinevate organite erinevaid ja mõnikord vastuolulisi reaktsioone katehhoolamiinidele. Kõik adrenoretseptorid on struktuuris sarnased (vt allpool), kuid need on seotud teise vahendaja erinevate süsteemidega, mistõttu nende aktiveerimine põhjustab erinevaid füsioloogilisi tagajärgi (tabelid 6.3 ja 6.4).

Esimest korda tegi Alquist (Ahlquist, 1948) eelduse erinevate adrenoretseptorite olemasolu kohta. See autor põhines erinevustel füsioloogilistes reaktsioonides adrenaliini, norepinefriini ja teiste neile lähedaste ainete suhtes. On teada, et need ained võivad sõltuvalt annusest, elundist ja spetsiifilisest ainest põhjustada silelihaste kokkutõmbumist ja lõdvestumist. Niisiis, norepinefriinil on võimas stimuleeriv toime, kuid nõrk - pärssiv ja isoprenaliin - vastupidi; adrenaliinil on mõlemad toimed. Sellega seoses tegi Alquist ettepaneku kasutada retseptorite tähistust a ja β, mille aktiveerimine põhjustab vastavalt silelihaste kokkutõmbumist ja lõdvestumist. Erandiks on seedetrakti silelihased - mõlema tüüpi retseptorite aktiveerimine põhjustab tavaliselt nende lõõgastumise. Adrenostimulantide aktiivsus β-adrenoretseptorite suhtes väheneb isoprenaliini> adrenaliini noradrenaliini ja a-adrenoretseptorite puhul adrenaliini> noradrenaliini "isoprenaliini seerias (tabel 6.3). Seda klassifikatsiooni kinnitas asjaolu, et mõned blokaatorid (näiteks fenoksübensamiin) kõrvaldavad sümpaatiliste närvide ja adrenostimulantide mõju ainult a-adrenoretseptoritele ja teistele (näiteks propranolool) β-adrenoretseptoritele.

Seejärel jagati β-adrenoretseptorid β1 alatüüpidesse (eriti müokardisse) ja β2 (silelihases ja enamikus teistes rakkudes). See põhines faktil, et adrenaliin ja norepinefriin toimivad võrdselt β1 adrenoretseptorite suhtes, kuid adrenaliin toimib β2 adrenoretseptoritele 10–50 korda tugevamalt (Lands et al., 1967). Välja on töötatud β1- ja β2-adrenoretseptorite selektiivsed blokaatorid (ptk 10). Hiljem eraldati β-adrenoretseptorite kolmanda alatüübi β3 kodeeriv geen (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Kuna β3-adrenoretseptorid on umbes 10 korda tundlikumad norepinefriini suhtes kui adrenaliin ja nad on suhteliselt resistentsed blokaatorite nagu propranolooli suhtes, võivad nad olla vastutavad mõnede elundite ja kudede ebatüüpiliste reaktsioonide eest katehhoolamiinidele. Sellised koed hõlmavad eelkõige rasvhappeid. Samal ajal ei ole β3-adrenoretseptorite roll inimese lipolüüsi regulatsioonis veel selge (Rosenbaum et al., 1993; Kriefzal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). On hüpotees, et teatud populatsioonides võib eelsoodumus rasvumisele või insuliinsõltuvale suhkurtõvele olla seotud antud retseptori geeni polümorfismiga (Agpeg ja HofTstedt, 1999). Huvipakkuv on võimalus kasutada selektiivseid β3-blokaatoreid nende haiguste ravis (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenoretseptorid on samuti jagatud alatüüpideks. Sellise üksuse esimene põhjus oli tõendid selle kohta, et norepinefriin ja teised a-adrenergilised stimulaatorid võivad dramaatiliselt pärssida noradrenaliini vabanemist neuronitest (Starke, 1987; vt ka joonis 6.4). Vastupidi, mõned a-adrenergilised blokaatorid põhjustavad sümpaatiliste närvide stimuleerimise käigus vabanenud noradrenaliini koguse olulise suurenemise. Selgus, et see norepinefriini vabanemise mehhanism negatiivse tagasiside põhimõtte vahendusel on a-adrenoretseptorite poolt, mis erinevad nende efektororganitest nende farmakoloogilistes omadustes. Neid presünaptilisi adrenoretseptoreid nimetati a2-ks ja klassikalisi postünaptilisi adrenoretseptoreid, a, (Langer, 1997). Klonidiinil ja teistel adrenergilistel stimulaatoritel on tugevam toime a2-adrenergilistele retseptoritele ja näiteks fenüülefriinile ja metoksamiinile a1-adrenergiliste retseptorite suhtes. Presünaptiliste a1-adrenoretseptorite olemasolu kohta autonoomse närvisüsteemi neuronites on vähe andmeid. Samal ajal on paljudes kudedes ja postsünaptilistes struktuurides ja isegi väljaspool sünapseid leitud a2-adrenoretseptoreid. Seega põhjustab ajus postünaptiliste a2-adrenoretseptorite aktiveerimine sümpaatilise tooni vähenemist ja ilmselt määrab suuresti klonidiini ja sarnaste ravimite hüpotensiivse toime (peatükk 10). Sellega seoses tuleks ideid ainuüksi presünaptiliste a2-adrenergiliste retseptorite ja postsünaptiliste a1-adrenergiliste retseptorite kohta pidada vananenuks (tabel 6.3).

Molekulaarne kloonimine on avastanud mitmeid teisi alamrühmi mõlemas a-adrenoretseptori alatüübis (Bylund, 1992). Leiti, et a, -adrenoretseptorite (a1A, a1B ja a1D; tabel 6.5) kolm alarühma, mis erinevad nende farmakoloogilistest omadustest, struktuurist ja jaotumisest kehas. Samas ei ole nende funktsionaalseid omadusi peaaegu uuritud. A2-adrenoretseptorite hulgas tuvastati ka 3 a2B ja a2C alarühma; vahekaart. 6.5), mis erineb levikust ajus. Võib-olla võivad vähemalt a2A-adrenoretseptorid mängida presünaptiliste autoretseptorite rolli (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Ilmselt vahendavad G-valgud reaktsioonid igat tüüpi adrenoretseptorite aktiveerumisele, mis põhjustavad teise vahendaja moodustumist või muutusi ioonkanalite läbilaskvuses. Nagu juba ptk. 2, sellised süsteemid hõlmavad 3 peamist valgu komponenti - retseptorit, G-valku ja efektor ensüümi või kanalit. Adrenoretseptorite aktiveerimise biokeemilised tagajärjed on paljudes aspektides samad kui M-kolinergilistel retseptoritel (vt eespool ja tabel 6.4).

Adrenoretseptori struktuur Redigeerimine

Adrenoretseptorid on seotud valkude perekond. Lisaks on need struktuurselt ja funktsionaalselt sarnased paljude teiste G-valguga seotud retseptoritega (Lefkowitz, 2000), M-kolinergilistest retseptoritest fotoretseptori valgu rhodopsiiniga (Ch. 2). Ligandi sidumise uuring, spetsiifiliste etikettide kasutamine ja suunatud mutagenees on näidanud, et konservatiivsed transmembraansed domeenid on ligandide retseptorite afiinsusele võtmetähtsusega (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Ilmselt loovad nad ligandi jaoks teatud tüüpi tasku, mis sarnaneb kovalentselt seotud võrkkesta transmembraansete rodopsiinide domeenidega. Erinevates mudelites paiknevad katehhoolamiinid selles taskus kas paralleelselt (Strader et al., 1994) või risti (Hutchins, 1994) membraani pinnale. Rhodopsini kristallstruktuuri krüptimine võimaldas kinnitada mitmeid hüpoteese G-valkudega seotud retseptorite struktuuri kohta (Palczewski et al., 2000).

Beeta-adrenoretseptorid Muuda

Kõigi kolme β-adrenoretseptori alatüübi transmembraansete domeenide (moodustades adrenaliini ja noradrenaliini eeldatava tasku) aminohappejärjestus osutus 60% sarnaseks. Aminohapped, mis interakteeruvad katehhoolamiini molekulide eraldi funktsionaalsete rühmadega, tuvastati β2-adrenoretseptoris suunatud mutageneesi meetodil.

Kõigi β-adrenoretseptorite aktiveerimine toob kaasa adenülaadi tsüklaasi aktiivsuse suurenemise Gs valgu kaudu (2. peatükk; Taussig ja Gilman, 1995). Samal ajal akumuleerub cAMP, aktiveerub proteiinkinaas A, fosforüülitakse ja aktiveeritakse arvukalt rakulisi valke (vt allpool). Lisaks mõjutab Gs valk otse südamerakkude ja skeletilihaste pinna membraani aeglast kaltsiumikanalit, suurendades nende avamise tõenäosust. See loob täiendava võimaluse reguleerida nende organite funktsiooni.

Valgu kinaasi A (cAMP-sõltuv proteiinkinaas) peetakse tavaliselt cAMP peamiseks sihtmärgiks. Mitteaktiivses vormis on see kahe regulatiivse (R) ja kahe katalüütilise (C) subühiku tetrameer - sellega seostuv cAMP vähendab regulatiivsete allüksuste afiinsust katalüütilise 10 000-100 000 korda, regulatiivsete allüksuste eemaldamine ja katalüütiliste allüksuste aktiveerimine (Francis ja Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Aktiivne proteiinkinaas A fosforüleerib mitmesuguseid rakulisi valke, mis viib β-adrenoretseptori aktivatsioonile iseloomulike mõjude tekkeni. Pärast proteiinkinaasi A toime lõppemist defosforeeritakse valgud fosfoproteiini fosfataasidega. Valgu kinaasi A poolt katalüüsitud reaktsioonide spetsiifilisus, kuna see on seotud rakumembraanide teatud osadega. Seda seost omakorda vahendavad valgukinaasi A nn ankruproteiinid (Edwards ja Scott, 2000).

Tüüpiline ja laialdaselt tuntud näide sellest reaktsioonijärjestusest on maksa fosforülaasi aktiveerimine. See ensüüm katalüüsib glükogenolüüsi piiravat reaktsiooni - glükoosi konversiooni glükoos-1-fosfaadiks. Selle aktivatsioon toimub järgmiselt: proteiinkinaas A fosforüleerib fosforülaasi kinaasi ja fosforüleerib ning seeläbi aktiveerib fosforülaasi. Sellise fosforüülimisreaktsioonide kaskaadi tõttu toimub signaali märkimisväärne suurenemine: piisab vaid mõne β-adrenoretseptori aktiveerimisest nii, et pärast lühikese aja möödumist moodustub suur hulk aktiivseid fosforülaasi molekule.

Samaaegselt maksafosforülaasi aktiveerimisega fosforüleerib fosforülaat ja seeläbi inaktiveerib teise ensüümi, glükogeeni süntetaasi. See ensüüm katalüüsib glükoosi jääkide ülekandmist UDP-glükoosist glükogeenini ja selle inaktiveerimisega kaasneb viimase moodustumise pärssimine. Seega ei suurenda cAMP mitte ainult glükoosi moodustumist glükogeenist, vaid ka pärsib selle sünteesi; mõlemad põhjustavad maksast glükoosi mobiliseerumist.

Sarnased reaktsioonid viivad hormoonitundliku lipaasi (triglütseriidi lipaasi) aktiveerumiseni ja vabade rasvhapete mobiliseerumiseni rasvkoest. See lipaas fosforüülitakse ja aktiveeritakse seega proteiinkinaasiga A. See võimaldab katehhoolamiinidel oksüdatiivse metabolismi jaoks täiendavaid substraate vabastada.

Südames on β-adrenoretseptorite aktivatsioonil positiivne inotroopne ja kronotroopne toime. Kui neid retseptoreid stimuleeritakse kardiomüotsüütides, suureneb cAMP kontsentratsioon ja suureneb selliste valkude nagu troponiin ja fosfolamban fosforüülimine. See võib mõjutada nii intratsellulaarset Ca3 + voolu kui ka selle iooni mõju. Lisaks võib Gs valk otseselt toimida aeglastel kaltsiumikanalitel, suurendades nende avamise tõenäosust.

Alfa adrenoretseptorid Muuda

A-adrenoretseptorite kõigi 6 alarühma aminohappejärjestus loodi kolme a1-adrenoretseptori geeni (a1A, a1B ja a1D; Zhong ja Miimeman, 1999) ja kolme a2-adrenoretseptori geeni struktuuri alusel (aM, a2B ja a2C; Bylund, 1992). Selgus, et see järjestus on täielikult kooskõlas retseptorite ühise skeemiga, millel on seitse transmembraanset domeeni, mis on seotud G-valkudega. Kuigi a-adrenoretseptoreid ei ole uuritud, samuti P-adrenoretseptoreid, on nende struktuur ja seos afiinsusega ligandi suhtes ja G-valkude aktiveerimine üldiselt samad nagu β-adrenergiliste retseptorite (vt eespool) ja teiste retseptorite puhul, mis on seotud G-valgud (ptk 2). A, a-adrenoretseptorite kõigi kolme alamrühma transmembraansete domeenide aminohappejärjestus ja a2-adrenoretseptorite kõik kolm alarühma olid 75% sarnased.

Samas ei ole ar ja a2-adrenoretseptorid omavahel enam sarnased kui a- ja β-adrenoretseptorid (vastavalt 30 ja 40%).

Alfa2-adrenoretseptor. Nagu tabelist näha. 6.4, a2-adrenoretseptoreid võib ühendada erinevate efektoritega (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Nende retseptorite aktiveerimise esimestest tuvastatud mõjudest oli adenülaattsüklaasi inhibeerimine. Kuid mõnel juhul on selle ensüümi aktiivsus suurenenud, mis on vahendatud kas G-valgu Py-subühikute poolt või valgu G-de nõrga otsese stimuleerimisega. Adenülaattsüklaasi aktiivsuse suurenemise füsioloogiline roll ei ole selge. A2-adrenoretseptorite aktiveerimine toob kaasa G-valkudest sõltuvate kaaliumikanalite avastamise ja selle tulemusena hüperpolarisatsiooni. A2-adrenoretseptorite aktivatsiooniga võib kaasneda ka aeglase kaltsiumikanali avamise tõenäosuse vähenemine; seda mehhanismi vahendavad G0 valgud. Nende retseptorite aktiveerimise teised mõjud hõlmavad Na + / H + vahetuse kiirenemist, fosfolipaasi Cp2 aktiivsuse suurenemist ja arahhidoonhappe moodustumist, fosforoinosüülide hüdrolüüsi suurenemist, Ca rakusisese kontsentratsiooni suurenemist. Viimane mehhanism on tingitud silelihaste vähenemisest a2-adrenostimulyatorovi toimel. Lisaks on näidatud, et a2-adrenoretseptorite aktiveerimine võib viia mitogeeni aktiveeritud proteiinkinaaside stimuleerimiseni - ilmselt vabastades Ru kompleksi läkaköha toksiini suhtes tundlikest G-valkudest (Della Rocca et al., 1997; Richman ja Regan, 1998). ). See ja sarnased mehhanismid käivitavad türosiinkinaaside aktiveerimise ja kogu järgneva sündmuste ahela (näiteks türosiinkinaasidega seotud peptiidiretseptorid). Niisiis, a2-adrenoretseptorid võivad vallandada mitmeid intratsellulaarse signaali transduktsiooni süsteeme, kuid nende kõigi roll nende retseptorite aktiveerimise tagajärgedes ei ole veel selge. Kõige tähtsam roll norepinefriini vabanemise pärssimisel sümpaatilistest lõpudest ja keskse sümpaatilise eelduse vähendamisest (mis viib vererõhu languseni) mängib a2A-adrenoreioreptorami (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Lisaks vahendavad need retseptorid osaliselt selektiivsete a2-adrenostimulantide sedatiivset toimet ja nende võimet vähendada inhaleeritavate anesteetikumide vajalikku annust (Lakhlani et al., 1997).

Alfa1-adrenoretseptor. Need retseptorid on samuti seotud mitmesuguste rakusiseste signaaliülekandemehhanismidega. Kõige olulisem neist on Ca2 * vabanemine endoplasmaatilisest retikulumist tsütoplasmasse. Ilmselt on see tingitud fosfolipaas-Cβ valgu Gq aktiveerimisest. Fosfolipaasi Cβ omakorda põhjustab membraanfosfoinositiidide hüdrolüüsi kahe teise vahendaja - DAG ja IF3 - moodustumisega. Viimane mõjutab vastavat retseptorit, põhjustab Ca vabanemise endoplasmaatilisest retikulumist; DAG on valgu kinaasi C tugev aktivaator (Berridge, 1993), mida aktiveerib ka kaltsium. Valgu kinaaside aktiivsuse muutused - mitte ainult proteiinkinaasid C, vaid ka mitmed Ca2 + kalmoduliinist sõltuvad proteiinkinaasid (Dempsey et al., 2000; Braun ja Schulmanm, 199S) on a1-adrenoretseptorite aktiveerimise reaktsiooni oluline komponent. Seega stimuleerivad mõned loomaliigid a1-adrenoretseptorid glükoosi mobilisatsiooni maksast; see toimub kõigepealt kaltsiumi poolt vabaneva fosforülaasi kinaasi aktiveerimise tõttu, teiseks proteiinikinaasi C fosforüülimise ja selle tulemusena glükogeeni süntetaasi inaktiveerimise tõttu. Üldiselt fosforüleerib proteiinkinaas C paljusid substraate, kaasa arvatud membraanvalke, mis moodustavad ioonkanaleid, pumbaid ja vahetajaid (näiteks Ca2 + -ATPaas). Võib-olla on need mehhanismid seotud ioonide läbilaskvuse reguleerimisega.

A1-adrenoretseptorite stimuleerimine viib ka fosfolipaasi A2 aktiveerumiseni ja arahhidoonhappe moodustumiseni. Selle ainevahetust tsüklooksügenaasi ja lipoksügenaasi radadel kaasneb vastavalt prostaglandiinide ja leukotrieenide moodustumine (punkt 26). Alfa-1 adrenostimulatoorsed (kaasa arvatud adrenaliin) põhjustavad fosfolipaas A2 aktiivsuse suurenemist paljudes kudedes ja rakukultuurides, mis näitab selle tee tähtsust. Fosfolipaas D toimel tekib letsitiinist (fosfatidüülkoliin) fosfatiidhape. Viimane ise võib mängida teise vahendaja rolli, põhjustades kaltsiumi vabanemist endoplasmaatilisest retikulumist, kuid lisaks muutub see DAG-ks. Hiljuti on näidatud, et fosfolipaas D on ADP-ribosüleeriva faktori (ARF) rakenduskohaks - mis tähendab, et see võib mängida rolli makromolekulide rakusisese ülekande reguleerimisel. Lõpuks on tõendeid, et a-adrenoretseptorite aktiveerimine silelihases mõjutab aeglase kaltsiumikanali G-valkude kaudu.

Enamikes silelihastes põhjustab intratsellulaarse Ca + kontsentratsiooni suurenemine kaltsiumist sõltuvate proteiinkinaaside, nagu Ca2 + kaltoduliinist sõltuva müosiini kerge ahela kinaasi aktiveerumise (silelihases kontraktsiooni põhjustab nende ahelate fosforüülimine), Stull et al., 1990). Teisest küljest, sujuvates seedetrakti lihastes põhjustab intratsellulaarse Ca3 * kontsentratsiooni suurenemine a1-adrenoretseptorite aktiveerimisel vastupidi lõõgastusele - Ca2 +-sõltuva kaaliumikanalite avanemise ja hüperpolarisatsiooni tulemusena (McDonald et al., 1994).

Nagu a2-adrenoretseptorite puhul, on piisavalt alust arvata, et a1-adrenoretseptorite stimuleerimine viib mitogeen-aktiveeritud ja teiste proteiinkinaaside (näiteks fosfatidüül-inositool-3-kinaasi) aktiveerumiseni, mis reguleerivad rakkude kasvu ja proliferatsiooni (Dorn ja Brown, 1999; Gutkind, 1998). Seega suurendab nende retseptorite pikaajaline stimuleerimine kardiomüotsüütide ja veresoonte silelihaste kasvu.

Presünaptilised a2 ja β2 adrenoretseptorid mängivad olulist rolli norepinefriini vabanemise reguleerimisel sümpaatilistest lõpudest. Lisaks võivad presünaptilised a2-adrenoretseptorid pärssida teiste mediaatorite vabanemist kesk- ja perifeersetest neuronitest. Postsünaptilisi a2 ja β2 adrenoretseptoreid leidub paljudel aju neuronitel. Perifeerias leiduvad postünaptilised a2-adrenoretseptorid veresoonte ja teiste organite silelihastel (nende retseptorite aktiveerimine viib silelihaste vähenemiseni), lipotsüüdid ja sekretoorsed epiteelirakud (soolestikus, neerudes ja endokriinsetes näärmetes). Postsünaptilised β2-adrenoretseptorid on töörühmas (nende aktiveerumisega kaasneb positiivne inotroopne toime), veresoonte silelihastele ja muudele organitele (aktiveerumisega kaasneb lõõgastumine). Nii a2 kui ka β2 adrenoretseptorid asuvad sageli adrenergilistest otsadest kaugel asuvates piirkondades. Kõige sagedamini leidub selliseid ekstrasünaptilisi retseptoreid veresoonte silelihasel ja vererakkudel (vereliistakud ja leukotsüüdid); neid saab aktiveerida peamiselt katehhoolamiini verega (adrenaliin).

Postsünaptilised a1- ja β1-adrenoretseptorid on seevastu perifeersetes organites tavaliselt adrenergiliste otsade piirkonnas ja seetõttu aktiveeritakse need peamiselt nendest otsadest vabanenud vahendaja poolt. Paljud neist on ka imetajate ajus.

Üksikute a1- ja a2-adrenoretseptorite alarühmade (vt eespool) levikut ei mõisteta täielikult. Kasutades fluorestsents-in situ hübridisatsiooni meetodit RNA-retseptorite tuvastamiseks ja individuaalsete retseptori alarühmade spetsiifiliste antikehade kasutamiseks, näidati, et a2A-adrenergilised retseptorid ajus võivad olla nii presünaptilised kui ka postsünaptilised. Need ja teised andmed viitavad sellele, et selle alarühma retseptorid mängivad presünaptiliste autoretseptorite rolli keskmistes adrenergilistes neuronites (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Kasutades sarnaseid meetodeid, leiti, et eesnäärme silelihastes domineerivad a1A-adrenoretseptorid (Walden et al., 1997).

Pikaajaline mõju katehhoolamiini koele kaasneb nende reaktsioonide järkjärgulise vähenemisega. See nähtus, mida nimetatakse harjumuseks, refraktiivsuseks, tahhüfülaksiks ja desensibilisatsiooniks, piirab oluliselt katehhoolamiinide ja sarnaste ainete kestust ja tõhusust (2. peatükk). Desensibiliseerimine on laialt tuntud, kuid selle mehhanismid ei ole täiesti selged. Täpsemalt on neid kõiki uuritud β-adrenoretseptorite näitel, mille aktiveerimine viib cAMP moodustumiseni.

On tõendeid, et katehhoolamiinide suhtes tekkinud koe vastus on reguleeritud erinevatel tasanditel, kaasa arvatud retseptorid, G-valgud, adenülaattsüklaas ja fosfodiesteraas. Seega võib desensibiliseerimine olla tingitud erinevatest mehhanismidest; vastavalt sellele võib see avalduda erinevalt. Mõnikord (eriti muutuste korral retseptorite tasemel) puudutab see ainult β-adrenostimulyatorovi. See on nn homoloogne desensibiliseerimine. Muudel juhtudel on vastusena β-adrenergilise stimulaatori toimele vähenenud reaktsioon paljude ainete suhtes, mis parandavad cAMP sünteesi koos retseptoritega. Sellist desensibiliseerimist nimetatakse heteroloogseks; see võib olla tingitud ka muutustest retseptori tasemel, kuid see võib mõjutada ka rakusisese signaaliülekande kaskaadi teisi etappe.

Üks tähtsamaid mehhanisme β-adrenoretseptori funktsiooni kiireks reguleerimiseks on nende retseptorite fosforüülimine ligandi poolt stimuleerituna. Selle tulemusena väheneb retseptori tundlikkus katehhoolamiinide suhtes. See fosforüülimine võib olla tingitud erinevatest proteiinkinaasidest, kuid selle toimed on samad - retseptor seondub Gs-valguga ja selle tulemusena väheneb adenülaadi tsüklaasi aktiveerimine.

Heteroloogiline desensibiliseerimise redigeerimine

Üks valgu kinaase, mis fosforüülivad G-valguga seotud retseptoreid, on proteiini kinaas A. Nagu juba mainitud, aktiveeritakse see cAMP poolt, mis moodustub adenülaattsüklaasi poolt; viimane on omakorda aktiveeritud β-adrenoretseptorite stimuleerimise teel. Seega annab proteiinkinaas A negatiivset tagasisidet: vastuseks stimuleerimisele on β-adrenoretseptorid fosforüülitud ja desensibiliseeritud (Hausdorff et al., 1990). On näidatud, et β2-adrenoretseptori fosforüülimine toimub kolmanda rakusisese ahela distaalse osa ja intratsellulaarse (C-terminaalse) domeeni proksimaalse osa piirkonnas (joonis 6.6). Heteroloogiline desensibiliseerimine on tingitud kolmanda rakusisese ahela osa fosforüülimisest (Clark et al., 1989). Ilmselt see muudab retseptori konformatsiooni ja selle tagajärjel katkeb selle seos Gs-valguga.

Joonise fig. 6.6. Β2-adrenoretseptori fosforüülimise saidid. Ekstratsellulaarsel poolel on välja pakutud disulfiidsildad kahe ekstratsellulaarse ahela vahel ja ekstratsellulaarse (N-terminaalse) domeeni piirkonnas on näidatud kaks asparagiinhappe (CR) iseloomulikku glükosüülimissaiti. Tsütoplasma poolel on kujutatud proteiinkinaasi A ja K-adrenoretseptori kinaasi fosforüülimise saidid. Intratsellulaarse (C-terminaalse) domeeni fosforüülimine p-adrenoretseptori kinaasi poolt põhjustab seondumise p-arrestiini retseptoriga ja retseptoriga seondumise proteiini G suhtes. See mehhanism on homoloogse desensibiliseerimise aluseks, samas kui proteiinkinaasi A fosforüülimine viib heteroloogse desensibiliseerumiseni (vt teksti). Siksak-kujuline joonis kujutab palmitoüülrühma, mis on kovalentselt seotud p2-adrenoretseptoriga Cys341-ga. CBA-P-adrenoretseptori kinaas, PKA - proteiinkinaas A. Collins et al., 1992.

Homoloogne desensibiliseerimise redigeerimine

Spetsiifiline proteiinkinaas, β-adrenoretseptori kinaas fosforüülib ainult neid retseptoreid ja ainult siis, kui nendega on seotud stimulant (Benovic et al., 1986). Selgus, et see kuulub perekonda, mis sisaldab vähemalt kuut G-valguga seotud retseptori kinaasi. Need kinaasid, mis moodustavad GRK (G-valguga seotud retseptori kinaasid) perekonna, fosforüülivad ja reguleerivad seeläbi selle perekonna arvukate retseptorite funktsiooni. Kuna GRK perekonna kinaasid toimivad ainult aktiveeritud retseptoritega, mis on seotud stimulantidega, tagavad nad homoloogse ligandi-spetsiifilise desensibiliseerimise. GRK perekonna kõigi kinaaside struktuur on sarnane (Krupnick ja Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Selliste kinaaside näiteks võib olla kinaas GRK1, mida varem nimetati rodopsiinikinaasiks. See ensüüm reguleerib fotoprotektorvalgu rodopsiini funktsiooni. GRK1 kinaasi leidub valdavalt varrastes ja koonustes ning näiteks GRK2 kinaas on leitud mitmesugustes rakkudes. Reaalse laiskuse jaoks on GRKI kinaas selle perekonna ainus kinaas, mille jaoks on loodud substraat (rodopsiin); ülejäänud GRK perekonna kinaaside puhul ei tuvastatud selget seost ühe või teise retseptoriga. Stimulaatorite poolt aktiveeritud β-adrenoreptilised retseptorid suhtlevad Gs-valguga, põhjustades selle lagunemise allüksuseks a ja Ru-kompleksiks (Ch. 2). Viimane jääb rakumembraanile fikseeritud lipiidi (geranüül-geranüül) jäägi abil ja samal ajal soodustab β-adrenoretseptorite seondumist membraaniga (GRK I kinaas) membraaniga või stabiliseerib selle sideme. See tagab stimulaatoriga ühendatud β-adrenoretseptori fosforüülimise, mis esineb mitme seriinijäägi piirkonnas C-terminaalse fragmendi lähedal (joonis 6.6).

Ru kompleksi siduv domeen on samuti leitud kinaasist GRK3. GRK4 ja GRK6 kinaasid sisaldavad palmitiinhappe jääki ja GRK5 kinaas sisaldab kahte peamist fosfolipiidi siduvat domeeni (Krupnick ja Benovic, 1998). GRK kinaasid fosforüülivad paljusid teisi G-valguga seotud retseptoreid (kaasa arvatud aA ja a2A adrenoretseptorid, trombiini retseptorid, angiotensiini retseptorid) ja mõningaid teisi valke. GRK kinaasi inhibiitorid võivad vähendada desensibiliseerimise tõsidust ja GRK perekonna kinaaside üleekspressioon kardiomüotsüütides vähendab nende reaktsiooni β-adrenostimulantidele (Koch et al., 1995). Huvitav on see, et selle reaktsiooni vähenemine esineb sageli südamepuudulikkuse korral ja on tõendeid, et sellistel patsientidel on suurenenud GRK perekonna kinaaside ekspressioon müokardis (Lingerer et al. 1993).

Kui G-valguga seotud retseptori fosforüülimine proteiinkinaasiga A viib otseselt desensibiliseerumiseni, siis ei ole ilmselgelt piisav GRK perekonna kinaaside fosforüülimiseks iseenesest. Arvatakse, et peaks tekkima teine ​​reaktsioon, kus valk seostub fosforüülitud retseptoriga ja blokeerib allosteerilise modifikatsiooni tõttu selle interaktsiooni G-valguga. Tegelikult räägime kogu valkude perekonnast, mis toimib sarnaselt paljudes retseptorites (Krupnick ja Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). G-valguga seotud retseptorite puhul nimetatakse seda valku p-arrestiiniks (inglise vahistamise - viivituse, peatamise) ja fotoretseptorrakkude puhul lihtsalt arrestin. Retseptori fosforüülimine kiirendab oluliselt selle seondumist vahistamisega. See seondumine mängib otsustavat rolli retseptori aktiveerimise suhtes raku vastuste reguleerimisel.

Lisaks põhjustab stimulantide mõju retseptorite retseptorite kiirele (mõne minuti jooksul) pöörduvale internaliseerumisele ja aeglasemale (tundide jooksul) nende arvu vähenemisele. Internaliseerimise tähendus ei ole täiesti selge. On tõendeid, et see mängib osa mõnes (Daaka et al., 1998), kuid mitte kõigis mitogeeni aktiveeritud proteiinkinaaside stimuleerimises vastuseks G-valguga seotud retseptorite aktivatsioonile (Schramm ja Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Kvantitatiivsest vaatepunktist võib desensibiliseerumise internaliseerimise väärtus olla eriti väike, sest paljudes rakkudes β-adrenoretseptori aktiveerimise ja efektorvalkude lõplike reaktsioonide vahel on signaal oluliselt suurenenud. Siiski on tõendeid selle kohta, et internaliseerimine võib defosforüleerida retseptoreid ja taastada nende tundlikkus stimulantide suhtes. Retseptorite arvu vähendamine põhjustab pikaajalist desensibiliseerimist. Pole kahtlust, et seda vahendavad mitmed mehhanismid, kaasa arvatud retseptori käigu kiiruse muutus, nende geenide transkriptsioon ja nende mRNA stabiilsus. Need protsessid on keerulised ja neid ei mõisteta täielikult (Collins et al., 1992).

On tõendeid internaliseerumise ja a2-adrenoretseptorite arvu vähenemise kohta, kuigi nende erinevatel alarühmadel on väga erinevad protsessid (Saunders ja Limbird, 1999; Heck ja Bylund, 1998). Lisaks on mitmetes töödes leitud internaliseerimine ja fosforüülimine pärast stimulaatori ja a-adrenoretseptorite aktiveerimist (Wang et al., 1997; Diviani jt, 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).